Figlio del falegname Biagio, giunto nella città di Padova dall'isola di Carturo, ragazzetto decenne fu  adottato  da  Francesco  Squarcione (1397 - 1468) che aveva aperto una scuola, dove insegnava a usare il pennello e a macinare i colori. Alcuni si trattenevano come discepoli, i più poveri erano adottati. Abituato a servirlo anche in casa in umili lavori da garzone, Mantegna trattenne in sé per tutta la vita un senso  di  ribellione  di  fronte all'intransigenza dello Squarcione. Il maestro, personaggio curioso e pittore mediocre, in seguito si glorierà di averne fatto un uomo. All'inizio del 1448,  Mantegna  stipulò  a  Venezia  col  patrigno  un compromesso a seguito del quale acquistò l'indipendenza e la facoltà di tenere per sé i guadagni, dopo essere stato sfruttato e  ingannato, per sette anni. Diventò autonomo anche nella sua attività di pittore e firmò la sua prima opera, oggi perduta: la pala per l'altare maggiore della chiesa di Santa Sofia a Padova. Ne consegue una certa fama.

Egli prende parte al lavoro  di  decorazione  della  cappella  Ovetari nella chiesa degli Eremitani insieme a Niccolò Pizolo (1421-53). Ma questi oltre a essere pittore era anche spadaccino e  una  sera,  come racconta il Vasari nelle sue Vite (1550; 1568), fu «affrontato e morto a tradimento». La Cappella non era ancora terminata e lo stesso Squarcione, perito di Imperatrice Ovetari, che aveva già giudicato con severità gli affreschi, aveva fatto notare alla committente  dell'opera  che  nell' Assunzione della Vergine gli apostoli erano otto e non dodici. Mantegna partì, quindi, per Venezia e vi sposò nel 1454 Nicolosa Bellini, figlia di Jacopo, sorella dei pittori Gentile e  Giovanni. 

I pochi documenti parlano di un accordo tra i due sposi che non poteva essere solo apparente, data la provenienza di lei da una  famiglia  di pittori dai costumi colti e gentili. Tuttavia, Andrea portò a termine il lavoro agli Eremitani, con le Storie dei santi Giacomo e Cristoforo , accettando anche quadri su commissione come il Polittico di san Luca (1453-54), [Pinacoteca di Brera, Milano]. Fra  le  beghe  giudiziarie che si trascinarono fino al 1457 con lo Squarcione, dal quale Mantegna richiese di fronte al tribunale di Padova la dovuta corresponsione dei lavori eseguiti in bottega, il giovane artista fu invitato dal marchese Ludovico III Gonzaga, signore di  Mantova,  come  pittore  di corte, e al tempo stesso fu autorizzato a terminare la Pala di san Zeno per la chiesa omonima di Verona (1458). L'incontro con Ludovico Gonzaga fu, a detta di  Maria  Bellonci, «uno scambio, una verifica di intuizioni di cultura che coincidevano con impulsi morali». L'uno di formazione virgiliana, incline alla malinconia; l'altro disciplinato dalle regole spaziali della prospettiva: entrambi equilibrati negli spiriti e nelle forme. Appena stabilito a Mantova, il Gonzaga nel 1461 raccomanda per alcune faccende insolute al podestà di Padova il pittore che egli chiama  «il mio carissimo Mantegna, solenne maestro». Così nella Camera degli Sposi (1474), «monumentale testimonianza di pittura civile del Rinascimento», egli può dipingersi a colloquio  con i suoi signori, sullo stesso piano.

La Camera è situata al piano nobile del torrione settentrionale di castel San Giorgio  nel  Palazzo Ducale e ne è decorato l'oculo con otto putti alati che si affacciano alla balaustra con un pavone accanto, e due gruppi di  donne,  fra  le quali una negra che sta accanto alla probabile Barbara di Brandeburgo, marchesa di Mantova. Gli otto lacunari accolgono ciascuno un busto di imperatore romano: Cesare e i suoi primi sette  successori.  Le  vele, che agli angoli sono accoppiate formando quattro pennacchi, rappresentano, nei dodici spazi, episodi mitologici. Secondo Blum, studiosa del Mantegna, le figurazioni potrebbero  essere allegorie cristiane; per Coletti invece le figure di Orfeo e di Arione potrebbero riferirsi alla musica. Nelle lunette, tre per parete, il cielo fa da sfondo a due festoni di foglie e frutta  con  insegne. 

La parete nord ritrae la corte forse in un momento particolare, anche se su questo punto i pareri dei critici sono controversi.  Maria Bellonci ha voluto leggervi un ritratto di  famiglia.  Ludovico, già avanti negli anni, esprime tutta la gravità della sua posizione, cioè di colui che ha provveduto con sollecitudine a  recare  benessere alla città di Mantova con provvedimenti di ogni genere. Forse l'autorità che gliene è derivata è costata il sacrificio  della  parte più libera di se stesso, perciò le parole che egli sta per dire al suo segretario Marsilio Andreasi, esprimono forse pazienza. Ma egli può contare su un'alleata fedele, la moglie Barbara di Brandeburgo. Dipinta in veste di broccato d'oro,  guantata  e  incuffiata,  il  suo sguardo è rivolto al marito nel quale si riconosce, per essere cresciuta nella corte mantovana,  ospite  dalla  lontana  Germania  da quando aveva dieci anni.

Il figlio primogenito ed erede, Federico, è discosto dal gruppo dei  fratelli,  pronto  a  ricevere  i  messi  che vengono da Roma per annunciare la nomina cardinalizia di Francesco Gonzaga. Dietro  il  padre  stanno  i  figli  Gianfrancesco,  Rodolfo, Ludovico, la figlia Paolina, e forse Barberina. Manca nel ritratto di famiglia il cardinale Francesco al quale è accordato  un  affresco  su un'altra parete. La parete a ovest accoglie infatti l'incontro tra il marchese Ludovico e il figlio cardinale Francesco con famiglia.  Nelle altre pareti sono stese delle cortine. Dopo un viaggio compiuto con alcuni amici, l'antiquario  veronese  Felice  Feliciano,  l'architetto Giovanni Antenoreo, il pittore Samuele da Tradate, sul lago di Garda, Mantegna derivò ricordi di un paesaggio di luci e di verdure che  egli dipinse nella Madonna della Vittoria del 1496 (Louvre, Parigi), nella Madonna Trivulzio del 1497 (Castello Sforzesco, Milano) e nel Trionfo della virtù del 1504 (Louvre, Parigi). In un solo dipinto era apparsa Mantova, in La morte della Madonna del 1461 (Prado, Madrid); altrimenti negli sfondi mantegnani ricorrono frequentemente le rocce, come nel San Sebastiano del 1480 conservato al Louvre o  nelle  tavole del Trittico degli Uffizi, Ascensione (1460), Adorazione dei Magi (1462) e Circoncisione (1464-70).

Alla  morte  di  Ludovico  Gonzaga, avvenuta nel 1478, gli successe Federico I sotto la cui protezione l'artista dipinse il Trionfo  di  Cesare  (Palazzo  reale  di  Hampton Court, Londra) che interruppe per un suo viaggio a Roma. Ritornò a Mantova su invito di Isabella d'Este di cui fece il ritratto con  poco successo. Lavorò fino alla fine accogliendo nella sua casa personalità provenienti da ogni dove e tenendo accanto a sé il Cristo morto oggi a Brera.