Pronuncia i voti nel 1421 nel convento di Santa Maria del Carmine a Firenze, e vi rimane dieci anni. Il suo esordio  come  pittore  risale probabilmente al 1432, anno in cui realizza l'affresco Conferma della regola dei  Carmelitani,  in  cui  l'artista  mostra  di  seguire  gli insegnamenti di Masaccio e di Masolino da Panicale; l'influenza di quest'ultimo è ancor più evidente nella Madonna Trivulzio, anch'essa del 1432, conservata al museo del Castello Sforzesco a Milano, nel quale l'uso vigoroso del colore sostiene il plasticismo delle figure. Nel 1434 è attivo a Padova, per attendere a  un  nuovo  lavoro  andato perduto, nella Basilica del Santo. La Madonna di Corneto Tarquinia (1437, Museo di palazzo Barberini, Roma) e la Pala Barbadori (1437-38, Louvre), al contrario dell'affresco della Consegna, hanno  uno  sfondo cupo, che ricorda le opere degli artisti fiamminghi, e il cui stile è ancora vicino a quello delle opere veneziane tardogotiche. Ma l'interpretazione dei volumi attraverso il filtro cangiante dei colori e delle linee dinamiche, segna, rispetto a Masaccio, l'evoluzione che farà di Lippi uno dei più grandi artisti del suo tempo.

Tale  sviluppo si coglie decisamente nell'Incoronazione della Vergine (1441-47, Uffizi, Firenze), in cui il ritmo decorativo si impone sui volumi. Nel 1447, in seguito a una commissione della  signoria  fiorentina,  Lippi realizza l' Apparizione della Vergine (National Gallery, Londra), dai colori vivaci che traducono un naturalismo ancora vicino a quello  del Beato Angelico. Nel 1452 Lippi viene nominato cappellano nel convento di San Niccolò di Frieri a Firenze: vi dipinge il tondo con la Madonna col Bambino e storie di sant'Anna (Palazzo Pitti, Firenze). Entra così nel periodo  più  fecondo  della  propria  vita  artistica: sostituendo il Beato Angelico, esegue la decorazione della cappella maggiore del duomo di Prato con gli affreschi delle  Storie  di  santo Stefano e di san Giovanni Battista (1452-64), coadiuvato da fra' Diamante (1430-98).

Questo lavoro,  interrotto  più  volte,  impegnerà Filippo Lippi sino al 1464. Qui l'artista si dimostra maestro nell'uso del linguaggio plastico, conferendo alla Morte di santo Stefano un coerente equilibrio spaziale. L'abilità  nella  narrazione  drammatica che traspare nella Pietà (Museo Poldi Pezzoli, Milano), permette di datare a questo stesso periodo di  grande  attività  e  successo  tale opera. Alla piena maturità appartengono le due Adorazioni del Bambino conservate agli Uffizi e la Madonna del Museo Mediceo di Firenze.  Nel 1458, Lippi completa il lavoro incompiuto di Francesco Pesellino (1422-57) della predella della Trinità di Pistoia  (National  Gallery, Londra).

La ricerca della bellezza pura e di una lirica spirituale segnano gli ultimi lavori di Filippo Lippi, come testimonia la Madonna col Bambino e due angeli degli Uffizi, ove la Vergine, davanti  a  una finestra aperta, si staglia sullo sfondo di un paesaggio minuziosamente descritto. La sua attività artistica si chiude con  gli  affreschi  delle  Storie della Vergine nell'abside del duomo di Spoleto, iniziati nel 1467 e nei quali si  preannuncia  la lirica di Botticelli e del figlio, Filippino.